Appartenance administrative :

Disciplines secondaires :

• Génétique

• Développement

Responsable de l'équipe

Membres de l'équipe statutaire :

• Arnold MUNNICH tél. 01 44 49 51 61 munnich@necker.fr

• Laurence COLLEAUX tél. 01 44 49 51 61, colleaux@necker.fr

• Anne PHILIPPE tél. 01 44 49 51 61, kinabalu@free.fr

• Florence MOLINARI tél. 01 44 49 51 61, molinari@necker.fr

• Geneviève Gourdon tél. 01 44 49 45 23, gourdon@necker.fr

• Annie Nicole tél. 01 44 49 45 23 nicole@necker.fr

Les thèses soutenues

• Groupe Genevieve GOURDON

• Etudiant :Laurent Foiry

• Directeur de thèse : Geneviève Gourdon

• Titre : "Rôle de la réparation et de la réplication de l’ADN dans l’instabilité des triplets CTG dans un modèle murin de la Dystrophie Myotonique de Steinert" Soutenue en octobre 2006

Les thèses en cours :

• Groupe Laurence Colleaux : 3 doctorants

• Etudiant : Guntram BORCK

• Directeur de thèse : Laurence COLLEAUX

• Titre :« Bases moléculaires des syndromes de retard mental avec anomalie de croissance »

• Le retard mental (RM), défini comme « un fonctionnement intellectuel significativement inférieur à la moyenne associé à des limitations des fonctions adaptatives » est un handicap fréquent qui concerne près de 3 % de la population générale. S’il est vrai que 20 % des RM peuvent être attribués à des facteurs environnementaux et 40 % à des causes génétiques, il n’en reste pas moins que l’étiologie de la maladie reste inconnue dans près de 40 % des RM. Le projet de G Borck vise à mieux comprendre les bases moléculaires et physiopathologiques des syndromes de retard mental avec anomalie de croissance et s’appuie sur deux approches complémentaires. La première porte sur le développement et l’application de techniques innovantes d’analyse chromosomique pour identifier de nouveaux syndromes micro-délétionnels et micro-duplicationnels. La seconde met à profit la méthode de cartographie par autozygotie et le recrutement de familles consanguines dans le but d’identifier de nouveaux gènes responsables de formes autosomiques récessives de RM avec anomalie de croissance. Soutenance prévue Novembre 2007.

• Etudiant : Sarah BOISSEL

• Directeur de thèse : Laurence COLLEAUX

• Titre :« Identification et étude fonctionnelle de gènes responsables de formes autosomiques récessive de retard mental »

• Le retard mental (RM) affecte 2% de la population et dans 40 % des cas, la cause exacte du retard reste inexpliquée, on parle alors de RM cryptogénique (RMC). Mettant à profit la méthode de cartographie par homozygotie et le recrutement de familles multiplex et consanguines, nous avons pu identifier 3 nouveaux gènes de RM récessif autosomique : la neurotrypsine, premier gène impliqué dans une forme isolée de RM récessifs autosomiques, le gène SLC25A22, responsable d’une forme très sévère d’épilepsie myoclonique précoce et le gène OST3 impliqué dans un RM isolé. Le projet de thèse de S. BOISSEL s’inscrit dans la continuité de ces résultats et porte i) sur l’analyse génétique de deux nouvelles familles multiplex et consanguines pour identifier de nouveaux gènes responsables de retard mental et ii) sur l’utilisation de systèmes modèles cellulaires (cultures de neurones et d’astrocytes) et animaux (drosophile et souris) afin de mieux comprendre les conséquences des mutations neurotrypsine sur la physiologie des cellules nerveuses.

• Etudiant : Valérie MALAN

• Directeur de thèse : Laurence COLLEAUX

• Titre :« Etude par hybridation comparative sur puce à ADN de patients présentant une avance staturale syndromique »

• De nombreux syndromes comportent une avance staturale (AS) à début pré ou postnatal. Si les progrès de la génétique moléculaire ont permis d’identifier les bases moléculaires de certaines de ces conditions, de nombreux cas restent encore inexpliqués. L’observation d’anomalies chromosomiques associées à une AS syndromique suggère que certains syndromes d’AS pourraient être la conséquence d’anomalies chromosomiques cryptiques. L’hybridation génomique comparative sur puces à ADN (CGH-array) représente une avancée majeure qui permet l’exploration globale des chromosomes humains avec une résolution 10 fois supérieure à celle des techniques standard.Depuis plusieurs années, le Prof V. CORMIER-DAIRE a constitué une collection exceptionnelle de plus de 160 patients présentant une AS associée soit à des syndromes connus (Sotos, Weaver, Marshall-Smith..etc) soit sans diagnostic connu. Malgré des explorations cliniques, biochimiques et moléculaires extensives, dans plus de 50% des cas, la cause de l‘anomalie de croissance demeure inexpliquée. Parallèlement, l’équipe du Dr L. COLLEAUX a développé dans son laboratoire, et en collaboration avec le Dr Nigel CARTER du Wellcome Trust Sanger Institute, une plateforme d’analyse par CGH-array. Ses travaux précédents montrent que l’utilisation d’une puce « pan-génome » permettant l’exploration simultanée et globale du génome humain avec une résolution de l’ordre de 1 Mb, conduit à l’identification d’un remaniement chromosomique pathogène chez 15% de patients retardés mentaux. Ces résultats attestent de la puissance d’analyse de cette nouvelle technique et de son intérêt potentiel pour l’étude de cohorte de patients. Le projet de thèse de V. MALAN a donc pour objectif d’évaluer par cette technique la fréquence et la nature des remaniements chromosomiques dans une population de patients présentant un syndrome d’AS puis d'utiliser ces connaissances pour identifier de nouvelles entités cliniques associées à une AS et de nouveaux gènes responsables de désordres de la croissance.

• Groupe Geneviève Gourdon: 2 doctorants

• Etudiant :Céline Guiraud-Dogan

• Directeur de thèse : Geneviève Gourdon

• Titre :« Etude des conséquences phénotypiques de l’instabilité des triplets CTG dans la dystrophie myotonique de Steinert à partir d’un modèle murin. »

• La Dystrophie Myotonique de Steinert est une maladie neuromusculaire, multisystémique avec aggravation des symptômes au cours des générations. Les conséquences de la mutation, un triplet CTG amplifié dans la séquence 3’UTR du gène DMPK, font intervenir différents mécanismes. La majorité des symptômes est due à un effet trans-dominant via la séquestration nucléaire des ARN DMPK mutés perturbant le métabolisme d’autres ARN. Pour étudier les mécanismes moléculaires impliqués, le laboratoire a créé des modèles de souris transgéniques contenant le gène DMPK avec un nombre variable de CTG : 20 CTG (normale) ou 300 CTG (mutation). Ce modèle reproduit à la fois l’instabilité des triplets et leurs conséquences pathologiques (séquestration nucléaire des ARNm mutés, atteinte musculaire). Le projet de C. Guiraud consiste à identifier les symptômes liés à l’effet trans-dominant et à comprendre les mécanismes physiopathologiques par des approches fonctionnelle, gène candidat et protéomique.Soutenance prévue Septembre 2007

• Etudiante :Stéphanie Tomé

• Directeur de thèse : Geneviève Gourdon

• Titre : "Rôle de la réparation et de la réplication de l’ADN dans l’instabilité des triplets CTG dans un modèle murin de la Dystrophie Myotonique de Steinert". Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l’instabilité des triplets CTG dans la dystrophie myotonique (DM1), le laboratoire a créé un modèle murin transgénique contenant 45kb de séquence génomique humaine. Ces séquences contiennent le gène DMPK avec 20, 55 ou ~350 CTG. Ce modèle est, à ce jour, le seul à reproduire, à la fois, une instabilité intergénérationnelle et somatique similaire à celle observée chez les patients ainsi que certains symptôme de la DM1.Grâce à ces modèles, nous avons déjà montrer le rôle fondamental de Msh2 et de Msh3, protéines centrales du MMR (Mismatch repair), dans la formation des expansions CTG. Le projet de cette thèse à pour but de définir le mode d’action de Msh2 et Msh3 dans la formation des expansions CTG. Par ailleurs une étude détailleé du timing des expansions Ctg sera réalisées au cours du développement et au cours de l’ovogénèse.Soutenance prévue Septembre 2008