Appartenance administrative :

Disciplines secondaires :

• Endocrinologie/Diabète

Responsable de l'équipe

Membres de l'équipe statutaire :

• Jean-François BACH ; 01 44 49 53 93 ; bach@necker.fr

• Lucienne CHATENOUD ; 01 44 49 53 83 ; chatenoud@necker.fr

• Loredana SAVEANU ; 01 44 49 53 82 ; saveanu@necker.fr

• Sylvaine YOU ; 01 44 49 53 83 ; you@necker.fr

Les thèses soutenues

• "Rôles de l’immunorégulation et de l’environnement dans la physiopathologie du diabète auto-immun" Marie-Alexandra ALYANAKIAN soutenu mars 2006. Directeur de thèse : Pr Jean-François BACH

• "Nouveaux éléments dans l’apprêtement des antigènes présentés par les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité" Slobodan CULINA. soutenu septembre 2007. Directeur de thèse : Pr Peter VAN ENDERT

Les thèses en cours :

• "Étude comparative de la réponse à un antigène après son ciblage vers différents récepteurs de surface des cellules dendritiques" Abdel GDOURA. Directeur de thèse : Peter VAN ENDERT

• Résumé : L’initiation des réponses immunes adaptatives repose largement sur la présentation d’antigènes par les cellules dendritiques, également responsables de la coordination des réponses adaptatives et innées. Des travaux récents ont mise en évidence que le ciblage d’antigènes aux récepteurs des cellules dendritiques augmente l’efficacité de l’induction des réponses T CD8+ et CD4+ de façon dramatique. Dans ce projet, nous nous appuyons sur des protéines de fusion novatrices, produites dans le laboratoire d’accueil, afin de comparer les différents récepteurs par rapport à leur utilité pour le ciblage d’antigènes. Les résultats de ce projet doivent aider au design rationnel de vaccins et de thérapeutiques immuno-modulateurs.

• "Étude du rôle de l’insulinase dans l’apprêtement des antigènes" Doctorante : Hsiang-Ting HSU, Directeur de thèse : Peter VAN ENDERT

• Résumé : Les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité présentent des peptides issus de la dégradation de protéines dans le cytosol. Cette dégradation fait intervenir plusieurs protéases, dont le protéasome semble jouer le rôle principal. Cependant, la présentation de certains antigènes semble indépendante du protéasome, suggérant l’implication d’autres protéases. Des observations faites dans l’équipe d’accueil suggèrent que l’insulinase pourrait être responsable de la dégradation de certains antigènes. Dans ce projet, nous étudierons le rôle de l’insulinase dans la présentation de deux antigènes, ainsi que les caractéristiques structurels de ces antigènes.

• "Traitement du diabète auto-immun par anticorps anti-CD3 dans le modèle de souris transgénique pour la chaîne CD3ε humaine" Chantal KUHN. Directeur de thèse : Lucienne CHATENOUD

• Résumé : Les anticorps monoclonaux anti-CD3 induisant une tolérance durable et spécifique vis-à-vis les antigènes du soi chez la souris NOD, modèle d’un diabète insulinodépendant spontané. L’administration d’anticorps anti-CD3 chez les patients diabétiques a provoqué des résultats prometteurs. Il n’existait pas de modèle préclinique pour tester les anticorps utilisés en clinique car les anticorps anti-CD3 sont spécifiques d’espèce. Ainsi, nous avons établi des souris NOD transgéniques exprimant la molécule CD3ε humaine (huCD3e.NOD). Cette souris développe un diabète auto-immun spontané identique à la souris NOD conventionnelle et est sensible au traitement par les anticorps anti-CD3 murins et humains. Ce modèle nous permettra d’affiner des futurs protocoles cliniques et de mettre au point les tests immunologiques du suivi des patients diabétiques traités par anti-CD3.

• "Rôle de l’aminopeptidase IRAP dans le répertoire peptidique présenté par les molécules CMH-I des cellules dendritiques" Nawel MERZOUGUI. Directeur de thèse : Loredana SAVEANU

• Résumé : L’apprêtement des peptides présentés par les molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité fait intervenir plusieurs protéases et se termine fréquemment par un élagage aminoterminal. Dans la voie d’apprêtement des antigènes endogènes, cette dernière étape est effectuée par les enzymes ERAP, localisées dans le réticulum endoplasmique. L’équipe d’accueil a récemment identifié une autre peptidase, de localisation endosomale, qui intervient uniquement dans l’élagage des peptides d’origine exogène « cross-présentés » par les cellules dendritiques. Dans ce projet, nous nous servirons de souris invalidées pour cette enzyme pour caractériser l’impact global de la « cross-présentation » sur les réponses immunes adaptatives, sur le répertoire de peptides présentés par les cellules dendritiques, ainsi que sur le répertoire des cellules T CD8+.

• "Rôle de l’insulinase dans le diabète de type 1" Anna MOSER. Directeur de thèse : Peter VAN ENDERT

• Résumé : Le diabète insulinodépendant résulte de la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans par l’action concertée de lymphocytes T CD8+ et CD4 qui reconnaissent des peptides autoantigéniques. Parmi les différents protéines des cellules bêta ciblées par ces réponses, la proinsuline joue un rôle de premier plan, et peut-être déclencheur du processus auto-immun. Des résultats préliminaires obtenus dans l’équipe d’accueil suggèrent que la présentation de la proinsuline par les molécules CMH-I aux cellules T CD8+ fait intervenir une voie d’apprêtement inhabituelle, dans laquelle l’insulinase jouerait un rôle. Dans ce projet, nous produirons et caractériserons des souris NOD (spontanément diabétiques) invalidées pour l’insulinase. Si nous observons un effet sur l’incidence ou la cinétique d’apparition du diabète, ces souris seront caractérisées par rapport aux mécanismes par lesquels l’insulinase interviendrait dans la physiopathologie du diabète insulinodépendant.